Nuestras células convierten las instrucciones genéticas en proteínas con gran precisión. En la traducción de esa información desempeñan un papel clave los ARN de transferencia, o ARNt, pequeñas moléculas que leen el código genético de tres en tres letras y llevan las piezas de construcción correspondientes, los aminoácidos, hasta la maquinaria de la célula que fabrica las proteínas: el ribosoma.
Cada célula alberga millones de ARNt, pero solo algunos trabajan en el ribosoma. Hasta ahora, la comunidad científica ha estudiado los ARNt midiendo todos los que hay en una célula a la vez, dando por hecho que así se obtiene una imagen fiel de los que realmente hacen el trabajo.
Un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona en Nature Methods una técnica que se fija únicamente en los ARNt presentes en los ribosomas que están fabricando proteínas. La técnica revela que los ARNt en activo pueden diferir del conjunto total de la célula, sobre todo cuando las células están sometidas a estrés, una diferencia que las técnicas convencionales no detectan.
"En nuestro campo se ha dado por supuesto, en gran medida, que secuenciar todos los ARNt de una célula ofrece una buena imagen de los que intervienen en la producción de proteínas. Nuestro trabajo muestra que no tiene por qué ser así, sobre todo en situaciones de estrés", afirma la Dra. Mie Monti, primera autora del estudio.
Al privar a las células de leucina, una de las piezas de construcción de las proteínas, el equipo observó que los ARNt se acumulaban en el ribosoma, cuando lo esperable habría sido que desaparecieran por completo.
Los resultados sugieren que algunos cambios en el interior de las células podrían haber pasado desapercibidos. Se sabe, por ejemplo, que las células tumorales utilizan los ARNt de forma distinta a las sanas, pero, según la Dra. Monti, esto solo se había estudiado contando todos los ARNt de la célula.
Además, las células humanas tienen varias versiones de muchos ARNt. La Dra. Monti pone como ejemplo las infecciones víricas: el nuevo enfoque podría mostrar exactamente de qué molécula de ARNt depende un virus. En principio, eso podría señalar nuevas vías para bloquear una infección.
La principal implicación del estudio es que podría acelerar el desarrollo de un nuevo tipo de fármaco contra las enfermedades genéticas.
Alrededor de uno de cada diez de los errores genéticos identificados como causa de enfermedades hereditarias es una errata que le indica a la célula que deje de fabricar una proteína antes de tiempo. Algunos ARNt diseñados a medida pueden seguir leyendo más allá de esa falsa señal de stop y restablecer la proteína completa sin modificar el ADN de la persona.
En estudios sobre la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne, varios fármacos experimentales de ARNt ya han logrado restablecer proteínas ausentes en células y ratones, y uno de ellos recibió este año la autorización para su primer ensayo clínico en personas. Como una misma errata puede aparecer en muchos genes distintos, un solo fármaco de ARNt podría, en teoría, tratar muchas enfermedades sin relación entre sí.
"Un único fármaco de ARNt podría, en principio, utilizarse para tratar varias enfermedades raras sin relación entre sí. Esto supondría un cambio radical para las personas con enfermedades raras, ya que, de lo contrario, son grupos demasiado fragmentados para el desarrollo convencional de fármacos", señala la profesora de investigación ICREA Eva Novoa, que ha liderado el estudio.
El método también podría ser útil para quienes diseñan este tipo de fármacos. "Una cosa es diseñar un ARNt que funcione en un tubo de ensayo. Otra, saber que realmente llegará al ribosoma en cantidad suficiente para que la célula lo utilice", explica la Dra. Monti.
Quienes firman el estudio esperan que su nuevo método, llamado tRIBO-seq, se convierta en una herramienta habitual para identificar los fármacos candidatos más prometedores. El equipo lo ha desarrollado en colaboración con la empresa italiana IMMAGINA Biotechnology.
El método consiste en pescar los ribosomas que están fabricando proteínas en una célula. A continuación, se leen los ARNt que contienen uno a uno, lo que permite saber cuáles se están utilizando, qué marcas químicas llevan y si alguno está dañado, todo ello en un único experimento.
Los métodos convencionales requieren cultivar células durante aproximadamente una semana y necesitan equipos especializados. El método del CRG requiere una sola placa de células y alrededor de un día y medio.
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