El Secreto Intestinal de la Metformina: Cómo Funciona Realmente el Fármaco Más Usado para la Diabetes

Un misterio centenario resuelto

La metformina es el medicamento más recetado en el mundo para tratar la diabetes tipo II, utilizado por millones de personas para controlar sus niveles de azúcar en sangre. A pesar de su uso extendido durante décadas, un velo de misterio ha cubierto su mecanismo de acción exacto. Tradicionalmente, se creía que su principal efecto ocurría en el hígado, donde suprimiría la producción de glucosa. Sin embargo, un revolucionario estudio publicado en Nature Metabolism desvela que el verdadero protagonista de esta historia es el intestino.

El intestino como un "sumidero de glucosa"

Investigadores de la Universidad Northwestern han demostrado que la metformina actúa principalmente inhibiendo una estructura clave en las células del epitelio intestinal: el complejo I mitocondrial. Las mitocondrias son las centrales energéticas de nuestras células, y el complejo I es el punto de partida de la cadena respiratoria que produce energía. Al bloquear este complejo, la metformina provoca un cambio metabólico radical: las células intestinales dejan de poder usar la respiración mitocondrial de forma eficiente y se ven forzadas a recurrir a la glucólisis, un proceso que consume grandes cantidades de glucosa.

Este efecto convierte al intestino en un "sumidero de glucosa". En lugar de que el azúcar de las comidas pase al torrente sanguíneo, el propio intestino lo capta y lo transforma en otras moléculas como el lactato. Esto explica de manera elegante por qué la metformina es tan eficaz para reducir los picos de glucosa que se producen después de comer, uno de los mayores desafíos para los pacientes con diabetes.

La conexión con la citrulina: una firma intestinal

Uno de los hallazgos más reveladores del estudio fue la drástica caída de un metabolito llamado citrulina en la sangre de los pacientes que toman metformina. La citrulina se produce casi exclusivamente en las mitocondrias del intestino delgado, por lo que su disminución es una prueba directa de que la función mitocondrial intestinal está siendo afectada. Esta observación proporcionó una "pistola humeante" que apuntaba directamente al intestino como el principal lugar de acción del fármaco.

Más allá de la glucosa: un mecanismo compartido

Este descubrimiento no solo aclara el control de la glucosa, sino que también explica otros efectos conocidos de la metformina. El estrés mitocondrial inducido en el intestino aumenta la producción de moléculas como GDF15 y lactoil-fenilalanina, que están relacionadas con la reducción del apetito y un modesto control del peso corporal. Además, los investigadores encontraron que la eficacia de la metformina depende de dosis agudas y repetidas (como las que se toman con las comidas) en lugar de una exposición crónica constante. Esto refuerza la importancia de la pauta clínica actual.

Sorprendentemente, el estudio revela que este mecanismo no es exclusivo de la metformina. La fenformina (otro fármaco de la misma familia, ya retirado) y la berberina (un compuesto natural vendido como suplemento) también ejercen su efecto antidiabético a través de la misma inhibición del complejo I en el intestino. Esto sugiere la existencia de una vía terapéutica compartida y abre la puerta al diseño de nuevos fármacos que actúen selectivamente en el intestino para tratar la diabetes con mayor eficacia y menos efectos secundarios sistémicos.

Ficha Técnica

• Título original: Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control
• Revista: Nature Metabolism
• Año: 2026
• DOI: 10.1038/s42255-026-01530-y
• Autores: Zachary L. Sebo, Ram P. Chakrabarty, Rogan A. Grant, Karis B. D'Alessandro, Alec R. Koss, Jenna L. E. Blum, Shawn M. Davidson, Colleen R. Reczek & Navdeep S. Chandel