Un estudio liderado por investigadores del CSIC ha identificado un nuevo mecanismo molecular que explica cómo la acumulación de colesterol en las mitocondrias contribuye al desarrollo de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), una enfermedad hepática crónica que afecta a millones de personas en todo el mundo. Los resultados, publicados en la revista Cell Metabolism, abren la puerta al desarrollo de nuevas terapias dirigidas a prevenir o revertir esta patología.
La NASH es una forma avanzada de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) caracterizada por inflamación y daño hepático que puede progresar a cirrosis y cáncer de hígado. Aunque se sabe que la acumulación de grasa en el hígado es un factor clave, los mecanismos moleculares que desencadenan la transición de NAFLD a NASH no se comprenden completamente.
El equipo de investigación, dirigido por Carmen García-Ruiz y José C. Fernández-Checa del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y del IDIBAPS, ha demostrado que la acumulación de colesterol en las mitocondrias —las centrales energéticas de las células— desencadena una respuesta de estrés mitocondrial que activa la inflamación y la muerte celular en el hígado.
"Nuestro estudio revela que el colesterol mitocondrial no solo altera la función energética de estas organelas, sino que también activa vías de señalización que promueven la inflamación hepática", explica García-Ruiz, investigadora del CIBEREHD.
Los investigadores utilizaron modelos experimentales y muestras de pacientes con NASH para demostrar que la reducción del colesterol mitocondrial mediante intervenciones farmacológicas o genéticas puede prevenir o revertir el daño hepático. Específicamente, identificaron que la proteína StAR (Steroidogenic Acute Regulatory protein), responsable del transporte de colesterol a las mitocondrias, juega un papel crucial en este proceso.
"La inhibición de StAR o la reducción del colesterol mitocondrial mediante otros mecanismos podría representar una estrategia terapéutica prometedora para tratar la NASH", señala Fernández-Checa, también investigador del CIBEREHD.
El estudio también reveló que la acumulación de colesterol mitocondrial activa el inflamasoma NLRP3, un complejo proteico que desencadena la producción de citoquinas inflamatorias. Este hallazgo conecta el metabolismo del colesterol con la respuesta inmune innata en el hígado, proporcionando una nueva perspectiva sobre la patogénesis de la NASH.
Los investigadores destacan que estos resultados tienen importantes implicaciones clínicas, ya que actualmente no existen tratamientos aprobados específicamente para la NASH. "Nuestros hallazgos sugieren que dirigirse al colesterol mitocondrial podría ser una estrategia terapéutica más efectiva que simplemente reducir el colesterol total o los lípidos hepáticos", concluye García-Ruiz.
El trabajo ha sido realizado en colaboración con investigadores de la Universidad de Barcelona (UB), el CNIC y el Hospital Clínic de Barcelona, y ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y fondos europeos.
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